????? ?驗(yàn)證行為在日常生活里無處不在，驗(yàn)證技術(shù)存在于各行各業(yè)當(dāng)中。

對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，驗(yàn)證行為是企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。企業(yè)可以通過貫穿于產(chǎn)品生命周期全過程的確認(rèn)或驗(yàn)證工作來證明影響質(zhì)量的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，為持續(xù)生產(chǎn)出合格藥品提供保證。對(duì)于藥監(jiān)部門來講，驗(yàn)證是保證藥品質(zhì)量的根本，必須從法規(guī)上強(qiáng)制性加以規(guī)定和要求。
??? ?一、驗(yàn)證技術(shù)在制藥行業(yè)的引入、應(yīng)用與發(fā)展

美國率先開始在制藥行業(yè)應(yīng)用驗(yàn)證技術(shù)。最初，旨在以“通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程管理，隨即被全球同行吸納和推廣。

隨著藥品質(zhì)量管理實(shí)踐的深入，大家逐漸意識(shí)到：開發(fā)設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的階段，產(chǎn)品設(shè)計(jì)上若存在缺陷，無論制造過程怎樣嚴(yán)格，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品總是存在“先天不足”，因此，提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）。

?“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念的出現(xiàn)，使質(zhì)量管理由生產(chǎn)過程管理與檢驗(yàn)控制延伸至設(shè)計(jì)階段。而驗(yàn)證既是用試驗(yàn)來證實(shí)設(shè)計(jì)可性的過程，也是將設(shè)計(jì)的設(shè)想變成現(xiàn)實(shí)的過程。可見，驗(yàn)證技術(shù)滲透到了產(chǎn)品生命周期（從產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)，直至產(chǎn)品退市）全過程和全部細(xì)節(jié)，逐漸成為支撐制藥質(zhì)量體系有效運(yùn)行的核心手段。

基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，美國FDA于2011年1月24日發(fā)布的《工藝驗(yàn)證行業(yè)指南：一般原則與方法》把工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品生命周期概念，以及現(xiàn)行GMP要求進(jìn)行整合，將工藝驗(yàn)證分為工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝核實(shí)/核查三個(gè)階段。

第一階段為工藝設(shè)計(jì)，即基于開發(fā)和中試生產(chǎn)獲得知識(shí)來確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定商業(yè)化生產(chǎn)的工藝（即在研發(fā)階段不斷地理解工藝和“預(yù)確認(rèn)”工藝）。

第二階段為工藝確認(rèn)，即對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以判斷證實(shí)第一階段中設(shè)計(jì)的工藝能否可重現(xiàn)的持續(xù)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。

第三階段為持續(xù)工藝核實(shí)/核查，即在日常商業(yè)化生產(chǎn)中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力不斷進(jìn)行監(jiān)控、趨勢(shì)分析和評(píng)估，對(duì)預(yù)見和發(fā)現(xiàn)的問題采取措施加以解決，從而使工藝保持持續(xù)地受控。

美國cGMP以藥品生產(chǎn)工藝為主線，將產(chǎn)品研發(fā)工作中的工藝設(shè)計(jì)作為工藝驗(yàn)證的第一階段，旨在強(qiáng)調(diào)工藝設(shè)計(jì)對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，要重視在產(chǎn)品開發(fā)和中試中獲得的產(chǎn)品認(rèn)知信息。另外，F(xiàn)DA認(rèn)為工藝驗(yàn)證也是對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備的適應(yīng)性確認(rèn)，因此，將這一部分確認(rèn)工作納入到工藝驗(yàn)證的第二階段（即工藝確認(rèn)）當(dāng)中。作為驗(yàn)證中第三階段的“持續(xù)工藝核實(shí)/核查”目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能維持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證狀態(tài)）。

在歐盟于2015年10月1日生效的《確認(rèn)與驗(yàn)證》（附錄15）最終修訂稿中，也明確了“藥品生產(chǎn)企業(yè)通過對(duì)藥品與工藝整個(gè)生命周期的確認(rèn)與驗(yàn)證來控制其特定操作的關(guān)鍵方面”新的原則要求，引入了“持續(xù)工藝確證”，在理念上與FDA相通。

我國藥監(jiān)總局于2015年12月1日實(shí)施的新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄在我國新版GMP對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的基本要求基礎(chǔ)上，同樣提出了“持續(xù)工藝確認(rèn)”的要求。明確了在產(chǎn)品生命周期中，通過對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于控制狀態(tài)。強(qiáng)調(diào)在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中應(yīng)采用持續(xù)工藝確認(rèn)的方法支持產(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)，還要考慮當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。指出要根據(jù)對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。我國制藥企業(yè)必須更新觀念，緊緊跟上發(fā)展的步伐，以符合GMP對(duì)驗(yàn)證工作的新要求。

驗(yàn)證是項(xiàng)多學(xué)科、全方位的工作，目前國內(nèi)驗(yàn)證水平整體比歐美制藥企業(yè)差距較大，僅依靠對(duì)我國新版GMP中的12條原則性規(guī)定以及《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中概括性要求的學(xué)習(xí)，不足以保證搞好驗(yàn)證工作，有必要學(xué)習(xí)參照國外關(guān)于驗(yàn)證工作方面的相關(guān)法規(guī)與指南，以指導(dǎo)我們的實(shí)際操作。
??? 二、新版GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”條款解讀（結(jié)合《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄）

與舊版相比，新版GMP引入了“確認(rèn)”這一概念，旨在對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證作出區(qū)分。

確認(rèn)是對(duì)本身性能的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能檢驗(yàn)。通常用于廠房與設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器。而驗(yàn)證是特定條件下對(duì)適用性的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能保障。通常用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)。

例如，滅菌設(shè)備確認(rèn)，是指對(duì)滅菌設(shè)備性能的認(rèn)定。滅菌工藝驗(yàn)證是對(duì)滅菌設(shè)備在實(shí)際使用中采用的滅菌程序，在滅菌設(shè)備與工藝條件（如115℃，30分鐘）相結(jié)合的情況下的認(rèn)定。

制藥企業(yè)需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作主要有：廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）確認(rèn)、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器確認(rèn)；工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等。

歐盟GMP附錄15最終修訂稿中還增加了包裝驗(yàn)證與運(yùn)輸確證（在新版GMP第一百零五條中也有“對(duì)運(yùn)輸有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)”的規(guī)定，我國新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄又將其細(xì)化）等要求。

新版GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)首先要識(shí)別、確定需要做哪些確認(rèn)與驗(yàn)證工作，以證明特定操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，指出了確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定（見新版GMP第一百三十八條）。

新版GMP之所以提出了使用“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的方式來確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度，是因?yàn)榇_認(rèn)或驗(yàn)證工作根本不可能不分輕重的“等同對(duì)待”，企業(yè)應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，去識(shí)別欲確認(rèn)或欲驗(yàn)證的關(guān)鍵項(xiàng)目及其關(guān)鍵控制點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)），著重抓住影響藥品安全性、有效性和均一性的“關(guān)鍵要素”。這樣才有利于實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證水平、經(jīng)濟(jì)性及風(fēng)險(xiǎn)可接受水平的平衡，使確定確認(rèn)或驗(yàn)證工作更具科學(xué)性、針對(duì)性和實(shí)效性。如果沒有經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就開展確認(rèn)與驗(yàn)證工作，企業(yè)既無法向藥監(jiān)部門證明所有的關(guān)鍵項(xiàng)目都在確認(rèn)與驗(yàn)證工作中被涵蓋，也無法證明所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)都得到了有效控制。

筆者認(rèn)為，這里提到的“風(fēng)險(xiǎn)”主要是指有可能導(dǎo)致工藝參數(shù)（條件）不具有重現(xiàn)性和缺乏可靠性的風(fēng)險(xiǎn)；有可能導(dǎo)致產(chǎn)品性能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和缺乏穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)。所要進(jìn)行的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”主要是針對(duì)以上風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性的評(píng)估。如設(shè)備是否符合工藝要求、工藝是否穩(wěn)定，批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否波動(dòng)、工藝/產(chǎn)品穩(wěn)定性是否足夠、檢驗(yàn)方法是否能反映真實(shí)質(zhì)量、清潔是否充分等，根據(jù)其對(duì)質(zhì)量的影響程度（直接、間接、是否敏感）來評(píng)估是否有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

對(duì)確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)該分為兩個(gè)層次：

第一層次是對(duì)所有設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的評(píng)估，以此來確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍。即分析評(píng)估哪些項(xiàng)目若不經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證就極有可能導(dǎo)致上述不符合風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，盡而作出有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的判斷和決定。

第二個(gè)層次是針對(duì)每個(gè)確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)象的評(píng)估，以此來確定具體確認(rèn)與驗(yàn)證工作的程度（深度和廣度）。即針對(duì)那些最有可能導(dǎo)致 “異?！卑l(fā)生，直接影響正常運(yùn)行或產(chǎn)品質(zhì)量的每個(gè)環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)屬性及關(guān)鍵參數(shù)范圍（研發(fā)數(shù)據(jù)和/或歷史數(shù)據(jù)）予以確定，重點(diǎn)確認(rèn)或驗(yàn)證這些關(guān)鍵點(diǎn)，確保確認(rèn)或驗(yàn)證工作的針對(duì)性和有效性。

例如用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來判斷“廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）、設(shè)備”確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度，可以采取以下方式：

首先，要確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍?？梢赃x擇采用系統(tǒng)影響性分析（SIA）這一工具，將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。對(duì)“直接影響系統(tǒng)”的硬件建議參照國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Engineering Practice）進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，對(duì)“間接影響”或“無影響”系統(tǒng)按照GEP進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝和調(diào)試即可。

可視為具有“直接影響的因素”主要有：（1）與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）；（2）用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）；（3）用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；（4）用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如用于注射液中的惰性氣體）；（5）用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）；（6）屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、 DCS）而且沒有可獨(dú)立驗(yàn)證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。

屬于以上情況任何一項(xiàng)的即必須進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

其次，針對(duì)每個(gè)確認(rèn)或驗(yàn)證對(duì)象部件（各組成部分）的評(píng)估，以此來確定具體確認(rèn)與驗(yàn)證工作的程度?？梢赃x擇采用部件關(guān)鍵評(píng)估（CCA）這一工具，將部件分為關(guān)鍵部件和非關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件評(píng)估對(duì)維護(hù)和校驗(yàn)計(jì)劃的制定提供參考。非關(guān)鍵部件只需要按照國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（GEP）要求進(jìn)行管理。

某一部件如適用如下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即表明該部件為關(guān)鍵部件：（1）用于證明是否符合所注冊(cè)工藝的規(guī)定；（2）操作或控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有直接的影響；（3）發(fā)生故障或報(bào)警情況對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響；（4）其信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分；（5）與產(chǎn)品或產(chǎn)品成分直接接觸；（6）用于控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對(duì)控制系統(tǒng)的性能無獨(dú)立的驗(yàn)證；（7）用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)關(guān)鍵狀態(tài)。

屬于以上情況任何一項(xiàng)的，在確認(rèn)或驗(yàn)證時(shí)必須重點(diǎn)關(guān)注。

與98版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相比，新版GMP擴(kuò)大了驗(yàn)證工作的范圍，要求用于藥品生產(chǎn)中的硬件和軟件均應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證。除廠房、設(shè)施、設(shè)備需要確認(rèn)外，檢驗(yàn)儀器也需要確認(rèn)；生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)中所采用的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法也需經(jīng)過驗(yàn)證。并要求“保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)”（見新版GMP第一百三十九條）。

其中，“驗(yàn)證狀態(tài)保持”強(qiáng)調(diào)了在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，應(yīng)采取有效的手段保持經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證過的軟、硬件狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定，確保其處于正常且受控的狀態(tài)。

驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、設(shè)備儀表的校驗(yàn)、生產(chǎn)過程控制（監(jiān)控與檢驗(yàn)）、變更控制、產(chǎn)品年度回顧（趨勢(shì)分析與評(píng)估）、再確認(rèn)或再驗(yàn)證等。

對(duì)于生產(chǎn)工藝而言，采取有效手段監(jiān)測(cè)日常生產(chǎn)中有可能發(fā)生的，與經(jīng)過驗(yàn)證的產(chǎn)品注冊(cè)工藝的偏離，并評(píng)估是否有必要采取措施加以預(yù)防或糾正，確保工藝處于監(jiān)控中；持續(xù)收集和分析日常生產(chǎn)中與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的工藝數(shù)據(jù)以判斷產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過程中受控狀況；通過產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧對(duì)質(zhì)量缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、偏差、收率波動(dòng)等變化情況進(jìn)行趨勢(shì)分析并評(píng)估工藝過程是否處于受控狀態(tài)。

對(duì)于廠房、設(shè)施、設(shè)備而言，通過日常例行監(jiān)測(cè)、維護(hù)與校驗(yàn)程序及計(jì)劃與實(shí)施來保持確認(rèn)狀態(tài)；通過對(duì)日常獲得數(shù)據(jù)與設(shè)施及設(shè)備確認(rèn)數(shù)據(jù)的定期評(píng)估確定是否需要再確認(rèn)或再確認(rèn)的程度。

對(duì)于清潔而言，驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析；必要時(shí)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面進(jìn)行殘留物檢測(cè)（新版GMP第197條-六）；設(shè)備（包括被清潔設(shè)備和用于清潔的設(shè)備）的預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)等。

總之，應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，根據(jù)實(shí)際需要選擇驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)工具。（待續(xù)）

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文章分享來源于蒲公英制藥技術(shù)論壇

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